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Medizin

21. September 2011

Forschung gegen Alzheimer: Das Gedächtnisgift ausschleusen

 Von Anne Brüning
Rund 650.000 Menschen in Deutschland leiden an Alzheimer.  Foto: REUTERS

Rostocker Forscher gehen einen neuen Weg gegen Alzheimer: An Mäusen haben sie erfolgreich ein Mittel erprobt, das ursprünglich gegen Übelkeit eingesetzt wurde. Jetzt soll der Wirkstoff bei Menschen getestet werden.

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Es klingt sensationell: Mit dem Wirkstoff Thiethylperazin – eigentlich ein Mittel gegen Übelkeit und Erbrechen – lassen sich die bei Alzheimer typischen Eiweißablagerungen im Gehirn binnen vier Wochen um 75 Prozent reduzieren. Den Betroffenen geht es dadurch besser. Sie werden mobiler und können sich wieder gut orientieren. Das berichtet ein Team um den Hirnforscher Jens Pahnke von der Universität Rostock in der Fachzeitschrift Journal of Clinical Investigation. Die Sache hat nur einen Haken: Bei den Betroffenen handelt es sich um Mäuse, die durch genetische Veränderungen Alzheimer-ähnliche Symptome entwickeln. An Menschen mit dieser Demenzform wurde die Arznei noch nicht erprobt.

Trotzdem ist die Arbeit bemerkenswert, denn Pahnke und sein Team verfolgen einen ganz neuen Ansatz gegen Alzheimer. Von dieser Krankheit, bei der das Gedächtnis, die Orientierung und die Sprache kontinuierlich verfallen, sind in Deutschland 650.000 Menschen betroffen. Ein typisches Phänomen sind Ablagerungen des Eiweißes Beta-Amyloid im Gehirn. Forscher nehmen an, dass diese Plaques die Nervenzellen im Hirn über einen Zeitraum von mehreren Jahrzehnten zugrunde gehen lassen.

Viele Forschungen abgebrochen

Bisher gibt es vielerlei Bemühungen, die Entstehung der Plaques zu verhindern oder die Plaques aufzulösen. Etwa die aktive Impfung, die die Abwehrkräfte des Körpers gegen das giftige Eiweiß mobilisiert. Oder eine passive Immunisierung mit Antikörpern, die sich an das Eiweiß binden und es den körpereigenen Fresszellen zuführen. Wirklich erfolgreich war bislang keine der Therapien. Die Versuche mit dem aktiven Impfstoff wurden sogar abgebrochen, weil sich zeigte, dass es offenbar negative Effekte hat, wenn die Plaques aufgelöst werden und ihre noch giftigeren Vorstufen entstehen. Bei den Patienten kam es zu Hirnentzündungen, Blutungen und Ödemen.

„Wir gehen davon aus, dass bei der Alzheimer-Demenz der Abtransport des Beta-Amyloids aus dem Gehirn das eigentliche Problem darstellt. Wir wollten einen Weg finden, ihn anzukurbeln“, sagt Pahnke, der in Rostock das Forschungslabor für neurodegenerative Erkrankungen leitet. Der Forscher, der mit Kollegen der Emory-University im US-amerikanischen Atlanta und der University of British Columbia im kanadischen Vancouver zusammenarbeitet, knöpfte sich die Blut-Hirn-Schranke vor.

Dabei handelt es sich um eine Art Grenzkontrolle zwischen dem Gehirn und seiner Blutversorgung. Sie sitzt in der Auskleidung der kleinsten Blutgefäße, dem Kapillar-Endothel, und lässt nur solche Substanzen passieren, für die es ein spezielles Transportprotein in der Gefäßwand gibt - Medikamente etwa, aber auch Stoffwechselprodukte des Gehirns. Auf diese Weise wird das empfindliche Gehirn im Vergleich zu anderen Körperbereichen besonders gut geschützt.

Protein-Transporter im Blick

Pahnke und sein Team wollten wissen, ob es unter den bekannten 49 Transportproteinen eines gibt, das in besonderem Maße Beta-Amyloid aus dem Gehirn schleust. Um das herauszufinden, schalteten sie bei Mäusen mit gentechnischen Methoden diverse Transporter aus und beobachteten die Effekte. Beim Transporter ABCC1 tat sich Erstaunliches: Funktionierte er bei den Nagern nicht mehr, stieg die Menge des Beta-Amyloids im Vergleich zu normalen Alzheimer-Mäusen binnen 150 Tagen um das 12- bis 14-Fache an. Pahnke: „Bisher war überhaupt nicht bekannt, dass dieser Transporter mit Alzheimer in Verbindung stehen könnte.“

Voller Plaques: Hirngewebe einer Alzheimer-Maus.
Voller Plaques: Hirngewebe einer Alzheimer-Maus.
 Foto: Uni Rostock

Das 20-köpfige Forscherteam befasste sich genauer mit diesem offenbar entscheidenden Protein in der Blut-Hirn-Schranke und stellte fest, dass diverse Faktoren die Aktivität von ABCC1 beeinträchtigen können. „Bestimmte Herz-Kreislauf-Medikamente etwa hemmen den Transporter der Blut-Hirn-Schranke“, sagt Pahnke. Darüber hinaus gebe es deutliche Anhaltspunkte dafür, dass der Abtransport im Laufe des Lebens immer schlechter funktioniert.

„Transportproteine brauchen viel Energie und sind auf aktive Zellkraftwerke angewiesen, Mitochondrien genannt. Doch im Alter drosseln insbesondere die Mitochondrien ihre Aktivität zunehmend“, erläutert der Hirnforscher. Er hält es für gut möglich, dass Alzheimer die Folge eines reduziert arbeitenden ABCC1-Transporters ist. Pahnke schließt aber nicht aus, dass es noch weitere wichtige derartige Transportproteine gibt.

Wirkung innerhalb von 25 Tagen

Zusammen mit seinen Kollegen hat der Forscher ausgerechnet, dass schon eine um zwölf Prozent verminderte Leistung des ABCC1-Transporters binnen 20 bis 30 Jahren zu Alzheimer führen kann. „Das würde auch erklären, warum Alzheimer eine derart schleichende Krankheit ist und bisher kein Gen gefunden wurde, das die sporadische Form dieser Erkrankung betrifft, die 99 Prozent der Fälle ausmacht“, sagt er.

Nach der Therapie sind es nur noch wenige Plaques.
Nach der Therapie sind es nur noch wenige Plaques.

Pahnke hofft, dass er mit seiner Arbeit auf dem richtigen Weg ist und hat – um den vermuteten Mechanismus zu beweisen – bereits nach Substanzen Ausschau gehalten, die den ABCC1-Transporter ankurbeln.

„Nach umfangreicher Recherche stießen wir auf eine alte, in Deutschland schon seit 2001 vom Markt genommene Arznei gegen Erbrechen: Torecan mit dem Wirkstoff Thiethylperazin“, berichtet Pahnke. Sie verabreichten das Mittel Alzheimer-Mäusen sowohl vor Beginn der Erkrankung als auch nach Erkrankungsbeginn und waren beide Male erstaunt über den Effekt. Wie erwähnt senkte die Arznei binnen 25 Tagen die Menge des Beta-Amyloids um 70 Prozent, und die Symptome der Nager verbesserten sich.

Erkrankung um Jahre verzögern

Für weiterführende klinische Studien steht der Grundlagenforscher bereits in Kontakt mit Kollegen von anderen Universitäten und mit Pharmafirmen. Pahnke hofft, dass sich ein Wirkstoff findet, der weitaus potenter als Thiethylperazin ist. Er geht davon aus, dass ein solches Mittel sowohl präventiv eingenommen werden könnte als auch zur Therapie, wenn die Krankheit noch nicht allzu weit fortgeschritten ist. Sogar eine Methode zur Früherkennung sei vorstellbar. „Mit markierten Testsubstanzen könnte man herausfinden, wie aktiv der Transporter an der Blut-Hirn-Schranke noch ist“, sagt Pahnke.

Der renommierte Alzheimer-Experte Konrad Beyreuther vom Netzwerk Alternsforschung der Universität Heidelberg hält den Ansatz, dem Vergessen durch eine Ankurbelung der Müllabfuhr zu begegnen, für hochinteressant. „Dabei kommt es aber darauf an, wirklich nur den Abtransport anzukurbeln und nicht womöglich auch den Transport der unerwünschten Eiweiße ins Gehirn“, gibt Beyreuther zu bedenken.

Er ist nun gespannt, ob sich auf der Basis der Rostocker Ergebnisse ein spezifisches Mittel finden wird. Pahnke hofft sehr darauf. „Vielleicht können wir die Erkrankung um fünf bis zehn Jahre verzögern“, sagt der Hirnforscher. Wenn die Betroffenen in dieser Zeit ihr Leben selbstständig weiterführen können, wäre das sicherlich ein Gewinn.

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