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Medizin

05. September 2012

Humangenom: Der Schaltplan des Lebens

 Von Anne Brüning
Auf dem Bildschirm sieht das Ergebnis einer Erbgut-Sequenzierung hübsch bunt aus. Die Farben rot, blau, grün und gelb repräsentieren die vier Erbgutbausteine. Im Vordergrund (weiß): Chromosomen. Foto: imago

Nur zwei Prozent des Erbguts sind Gene, die Funktion des Restes lange unklar: Elf Jahre nach der Entzifferung des Humangenoms legen Forscher nun eine umfassende Analyse der funktionellen Elemente vor. Und die sind noch viel komplexer als angenommen.

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Kleines Erbgut-ABC

Jede Körperzelle hat eine Art Steuereinheit, den Zellkern. Darin befindet sich das Erbmaterial DNA.

Die DNA setzt sich aus vier Bausteinen zusammen, abgekürzt als A, T, G und C. Jeweils zwei Bausteine bilden ein Paar (A und T; G und C), die Paare reihen sich zu einer verdrillten Kette auf, DNA-Doppelhelix genannt. Die Doppelhelix wiederum bildet eine komplexe dreidimensionale Struktur: Sie knäuelt sich um viele kleine Proteinkugeln, Histone genannt, diese Knäuel wiederum lagern sich zu Chromosomen (Foto) zusammen. Menschen haben 46 Chromosomen.

Das menschliche Erbgut besteht aus etwa 3 Milliarden Bausteinpaaren. Zwei Prozent davon finden sich in den Genen. Gene sind Abschnitte im Erbgut, die die Information für die Herstellung eines Eiweißes enthalten. Das Protein wird in den sogenannten Ribosomen außerhalb des Zellkerns hergestellt. Der Bote, der die genetische Information aus dem Zellkern schleust, ist die RNA.

Es galt als großes Rätsel der Molekularbiologie: Warum besteht das menschliche Erbgut aus drei Milliarden Bausteinen, aber nur zwei Prozent davon machen die Gene aus, die die Bauanleitung für Eiweiße (Proteine) enthalten? Der Mensch hätte sich schließlich auch im Laufe der Evolution von diesem Ballast, im englischen als Junk-DNA bezeichnet, befreien können. Seit einigen Jahren war zwar klar, dass sich im Erbgut-Müll offenbar regulatorische Elemente befinden, restlos zu erklären war dieser verschwenderische Umgang der Natur mit dem Erbmaterial aber nicht.

Vier Millionen Genschalter

Das internationale Encode-Konsortium hat sich dieses Rätsels angenommen. Vor neun Jahren begann es damit, diejenigen Bereiche im Erbgut zu untersuchen, die außerhalb der Gensequenzen liegen. Nun liegt die Antwort vor: Die Junk-DNA ist Sitz eines massiven Steuerungsmechanismus mit Millionen Schaltern, die die Aktivität der Gene regulieren. Sie ist also alles andere als Müll.

„80 Prozent des Genoms sind in irgendeiner Form an dieser Regulation beteiligt“, berichten die Forscher in einem beeindruckenden Bündel von 30 Publikationen, die am heutigen Donnerstag in den Fachjournalen Nature, Genome Biology und Genome Research erscheinen.

Das wohl erstaunlichste Ergebnis des Mammutprojekts ist die immense Vielfalt, die zutage trat. „Es wurden bislang vier Millionen Genschalter identifiziert. Das ist eine überraschend hohe Zahl“, sagt Rolf Apweiler, stellvertretender Direktor am European Bioinformatics Institute im britischen Hinxton. Sein Institut hat das Projekt zusammen mit dem US-amerikanischen National Human Genome Research Institute in Bethesda geleitet.

Ein komplexes Ganzes

Der Biologe findet das Ergebnis faszinierend und frustrierend zugleich. Denn es zeigt zum einen die hohe Komplexität der Natur, dämpft aber auch die Erwartungen an die Medizin. „Unsere Arbeit soll letztendlich helfen, Medikamente zu entwickeln, die billiger, effektiver und sicherer sind als heutige. Nun zeigt sich jedoch, dass auch die Entstehung von Krankheiten viel komplexer ist als bislang angenommen“, seufzt Apweiler.

Das neue Wissen über das Genom macht deutlich, wie schwierig es ist zu durchschauen, wie eine Krankheit entsteht und wie sich in diesen Prozess eingreifen lässt. „Ich frage mich, ob unsere Gehirnzellen dafür je ausreichen werden“, sagt der Forscher.

Dennoch sehen er und seine Kollegen die Veröffentlichung der Daten, die für die Fachwelt nun frei im Internet zugänglich sind, als Meilenstein der Genomforschung an. „Das Projekt ist ein wesentlicher Schritt hin zum Verständnis des Schaltplans des Menschen“, sagt Michael Snyder von der kalifornischen Stanford University, einer der leitenden Wissenschaftler des Projekts. „Durch Encode gewinnen wir einen tieferen Einblick in den Regelkreis und erfahren mehr darüber, wie sich die verschiedenen Teile zusammenfinden, um ein komplexes Ganzes zu bilden“, ergänzt Snyder.

Den ersten großen Meilenstein hatten Genomforscher vor elf Jahren erreicht, als endlich das menschliche Erbgut vom ersten bis zum letzten Baustein entziffert war. Mehr als zehn Jahre hatte das Humangenomprojekt, ebenfalls das Werk eines internationalen Konsortiums, in Anspruch genommen.

Die Pionierarbeit wurde groß gefeiert – nun liege das Buch des Lebens vor, hieß es. Zugleich war klar, dass mit dem ersten Ablesen eines menschlichen Genoms die Arbeit im Grunde erst beginnen würde.

Großes Augenmerk wurde zunächst auf diejenigen Bereiche gelegt, die die Bauanleitung für Proteine enthalten. Also jene zwei Prozent der gesamten DNA, die die Gene bilden. Etwa 20.000 Gene besitzt der Mensch. „Aus ihnen können immerhin eine Million verschiedene Proteine hervorgehen“, erläutert Apweiler. Daran sei zu erkennen, welche wichtige Rolle die Regulation der Vorgänge im Erbgut und in der Zelle spielt.

Ein ganzer Haufen Arbeit

Denn jedes Gen kann nicht nur an- und abgeschaltet werden, sondern es kann auch auf mindestens zwei bis drei unterschiedliche Arten abgelesen werden, Transkripte nennen sich diese Genversionen. Und auch wenn ihre zugehörigen Eiweiße entstehen, greifen regulierende Elemente in den Prozess ein.

Bislang hatten Forscher die regulierenden Elemente eher in der Nähe der Gensequenzen vermutet. Die neuen Arbeiten zeigen nun jedoch, dass auch vergleichsweise entfernte Abschnitte mitmischen.

All diese Details herauszufinden war ein Haufen Arbeit: 442 Wissenschaftler aus 32 Laboren in den USA, in Großbritannien, Spanien, Singapur und Japan wirkten mit. Mehr als 1 600 Genome aus 147 Gewebetypen haben die Forscher sequenziert und analysiert. Daraus ergaben sich 15 Terabytes, also 15 Trillionen Bytes an Rohdaten, die beackert wurden. Die für das Encode-Projekt verwendeten Computer kommen zusammen auf eine Laufzeit von 300 Jahren.

Dass ein solches Mammutprojekt überhaupt möglich war, haben die Forscher unter anderem den Fortschritten in der Sequenziertechnologie zu verdanken, die schneller und preiswerter geworden ist. „Das erste Humangenom zu entziffern hat etwa 500 Millionen Euro gekostet, heutzutage kann man das Erbgut eines Menschen für 1 000 bis 1 500 Euro entziffern“, sagt Apweiler. Es ist ein Glück, dass das Sequenzieren so viel preiswerter geworden ist. Denn Genomforscher werden noch viele Terabytes an DNA-Daten generieren und analysieren müssen, wenn sie wissen wollen, wie das Leben molekularbiologisch funktioniert.

Neben dem Bemühen um grundlegendes Verständnis der Biologie werden Krankheiten dabei eine große Rolle spielen. Erste Studien, in denen das Genom von Menschen mit komplexen Erkrankungen wie Diabetes, Herzleiden oder Fettleibigkeit mit dem Erbgut von Gesunden verglichen wurde, liegen bereits vor.

Krankheitsbilder verstehen

Die Ergebnisse dieser sogenannten genomweiten Assoziationsstudien waren jedoch ernüchternd, denn die meisten signifikanten Unterschiede zwischen Kranken und Gesunden fanden sich außerhalb der Gensequenzen. „Die Encode-Ergebnisse lassen diese Studien nun in einem ganz anderen Licht erscheinen. Sie lenken die Aufmerksamkeit auf die Millionen von Schaltern im Erbgut, die offenbar maßgeblich zur Entstehung von Krankheiten beitragen“, sagt Apweiler.

Auch wenn es eine hoch komplizierte Aufgabe ist, hofft der Forscher, dass das neue Wissen über die regulatorischen Elemente dazu beitragen wird, Krankheitsbilder besser zu verstehen. Apweiler sieht es letztendlich positiv: „Da sind noch immense Datenschätze zu heben.“

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Quelle: Onmeda

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