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23. März 2012

Stammzellenforschung: Zaubern mit Zellen

 Von Anne Brüning
Nervenstammzellen, die einst Haut waren. Rot markiert ist der Zellkörper, grün-blau die Zellkerne.  Foto: mpi münster

Aus Haut können neue Nervenstammzellen gebildet werden – ein Cocktail aus vier Faktoren macht das nun möglich und rückt neue Therapien näher.

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Man nehme Bindegewebszellen aus der Haut, würze sie mit vier Genen und halte sie wohltemperiert in nährender Flüssigkeit in einer Petrischale. Nach ein paar Wochen haben sie sich in Nervenstammzellen verwandelt. Das Verlockende an diesem biologischen Rezept: Langweilige Allerweltszellen werden so zu begehrten Stammzellen. Und zwar zu solchen, die alle Zelltypen des Nervensystems bilden können. Die große Hoffnung ist, mit derlei Zellen zerstörerischen Hirnerkrankungen wie Parkinson, Alzheimer und Multiple Sklerose Einhalt gebieten zu können.

Gleich zwei deutsche Forscherteams, sogar beide aus Nordrhein-Westfalen, haben unabhängig voneinander solch ein Rezept für Mäusezellen entwickelt und berichten darüber im Fachmagazin Cell Stem Cell: Forscher um Hans Schöler vom Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin in Münster und ein Team um Frank Edenhofer vom Forschungszentrum Life & Brain an der Universität Bonn.

Für die Wissenschaftler sind es wichtige Publikationen. Denn damit sind sie die ersten Teams weltweit, denen es gelungen ist, aus ausgereiften Zellen sogenannte Körperstammzellen zu züchten, ohne den Umweg zu gehen über embryonale Stammzellen oder ihre Verwandten aus dem Labor, die induzierten pluripotenten Stammzellen. Als pluripotent werden Zellen bezeichnet, die sich in sämtliche Körpergewebe umwandeln können (siehe Kasten). Sollte das neue Verfahren auch beim Menschen gelingen, böte es ein großes medizinisches Potenzial. „Zelltherapien können damit zielgerichteter und sicherer werden“, sagt Hans Schöler.

Viele Krankheiten hängen damit zusammen, dass ausgereifte Körperzellen defekt sind oder zerstört werden und ihre Funktion nicht mehr erfüllen können. Bei Diabetes etwa gehen die Insulin-produzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse verloren und der Zuckerstoffwechsel läuft aus dem Ruder. Bei einem Herzinfarkt stirbt durch Sauerstoffmangel Herzmuskelgewebe ab. Bei zerstörerischen Krankheiten des Gehirns wie Parkinson und Alzheimer geht Nervengewebe zugrunde.

Die große Hoffnung der Stammzellforscher ist es, derartige Krankheiten mit maßgeschneiderten Zellersatztherapien zu lindern oder gar zu heilen. Am liebsten möchten sie leicht zugängliche Zellen eines Patienten nehmen, im Labor in das benötigte Gewebe umwandeln und dem Patienten übertragen. Der Betroffene würde auf diese Weise mit frischen, eigenen Zellen behandelt. Probleme der Abstoßung durch das Immunsystem wie sie bei der Organtransplantation auftreten, gäbe es nicht.

Doch der Weg dahin ist noch weit. Noch sind die Forscher dabei, die Möglichkeiten der Zellumwandlung zu erkunden. Ihre ersten Experimente machten sie vor gut zehn Jahren mit embryonalen Stammzellen. Deren Manko: Um sie erstmalig zu gewinnen, müssen Embryonen zerstört werden.

Seltene Könner

Im Laufe der natürlichen Entwicklung spezialisieren sich Zellen zunehmend. Am Anfang, wenige Tage nach der Befruchtung, sind alle gleich:

Embryonale Stammzellen können sich in sämtliche Gewebearten des Körpers wandeln und sich nahezu unbegrenzt vermehren, sie sind pluripotent. Ihr Manko: Um sie erstmalig zu gewinnen, müssen Embryonen zerstört werden. Beim therapeutischen Einsatz besteht außerdem die Gefahr, dass Tumore (Teratome) entstehen.

Multipotenz ist die nächste Spezialisierungsstufe. Diese Körperstammzellen können sich nicht in alle, aber in viele Gewebetypen entwickeln. Aus Gehirnstammzellen etwa gehen die Nervengewebetypen hervor, aus Blutstammzellen rote und weiße Blutzellen.

Ausdifferenziert oder ausgereift sind Zellen, die ihre Bestimmung nicht mehr ändern können. Mehr als 200 Typen gibt es davon. Sie bilden zum Beispiel Haut, Haare, Fettgewebe und Blut. Von diesen Spezialisten gibt es mit Abstand am meisten im Körper.

Dieses ethische Problem wissen Forscher inzwischen zu umgehen. 2006 haben japanische Wissenschaftler erstmals ein Rezept für sogenannte induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) präsentiert. Mit einem Cocktail aus genetischen Wachstumsfaktoren lassen sich Körperzellen zurückverwandeln in das Stadium der Pluripotenz. Embryonen sind dabei aus dem Spiel.

Wandlung in der Petrischale

Diese Art von Alleskönner-Zellen bringen aber ebenso wie ihr natürliches Vorbild, die embryonalen Stammzellen, ein Krebsrisiko mit sich: Werden sie im Labor zu spezialisiertem Gewebe weiterentwickelt, besteht die Gefahr, dass Krebs-Geschwulste entstehen.

Darum setzt man nun auf spezialisiertere Zellen. In den vergangenen zwei Jahren ist es verschiedenen Teams gelungen, Körperzellen in der Petrischale direkt von einem Typ in einen anderen zu verwandeln. So wurden zum Beispiel Hautzellen zu Herzmuskel- oder zu Nervenzellen. Aber auch bei dieser Methode gibt es ein Problem. „Ausgereifte Nervenzellen lassen sich im Labor nicht weiter vermehren. Für therapeutische Zwecke wie die Zellersatztherapie dürfte es schwierig sein, ausreichend von ihnen im Labor zu gewinnen“, sagt Schöler.

Deshalb hat er alles daran gesetzt, das Zwischenstadium im Labor zu erreichen: multipotente Zellen. Sie können sich zwar nicht in alle, aber in eine bestimmte Anzahl von Zelltypen umwandeln. Aus Nervenstammzellen etwa gehen sämtliche Typen des Gehirngewebes hervor.

Die in Münster und Bonn aus Bindegewebszellen von Mäusen gezüchteten Nervenstammzellen lassen sich wie erhofft bestens im Labor vermehren. „Das haben wir gründlichst überprüft. 130 sogenannte Passagen haben die Nervenstammzellen in der Petrischale bereits hinter sich. Das bedeutet, dass sie sich mehr als 400 Mal geteilt haben“, berichtet Schöler.

Das Bonner Team um Frank Edenhofer berichtet von gut 50 Passagen. „Wenn Zellen über so viele Passagen vermehrt werden können, ohne sich zu verändern, kann man von stabilen Stammzellen ausgehen“, sagt der ebenfalls an der Bonner Studie beteiligte Stammzellforscher Oliver Brüstle, Direktor des Life & Brain.

Sogar erste Transplantationstests haben die Zellen bestanden. „Wir haben die induzierten Nervenstammzellen in das Gehirn einer Maus übertragen und es bildeten sich Strukturen wie bei normalen Nervenzellen“, berichtet Schöler. Sein Team will nun die Labor-Stammzellen an kranken Mäusen erproben. Die Bonner um Edenhofer und Brüstle haben ihre Zellen bereits kranken Nagern übertragen, und zwar Ratten mit Defekten in der isolierenden Myelinschicht der Nerven. „Wir konnten frühe Formen der Myelinisierung nachweisen“, sagt Edenhofer.

Optimistische Forscher

Nun ist die Frage, ob das Verfahren sich auf menschliche Zellen übertragen lässt. Die Forscher sind in dieser Hinsicht optimistisch. „Aus biologischer Sicht müsste das klappen“, sagt Brüstle.

Beide Teams haben für die Reprogrammierung der Mäusezellen vier sogenannte Transkriptionsfaktoren benötigt, die sie mit Hilfe von Retroviren in das Erbgut der Bindegewebszellen schleusten. Das Bonner Team verwendete die vier Faktoren, die auch bei der Herstellung von induzierten pluripotenten Stammzellen zum Einsatz kommen: Sox2, Klf4, c-Myc und Oct4. „Für den Erfolg war es entscheidend, Oct4 nur ganz am Anfang des Umwandlungsprozesses einzusetzen“, sagt Brüstle.

Schölers Team dagegen ersetzte Oct4 durch einen neuartigen Faktor, Brn4 genannt. „Es hat sich herausgestellt, dass Brn4 ein ganz wichtiger Faktor ist. Wie ein Kapitän steuert er die Hautzellen sehr wirksam in Richtung Nervenstammzelle“, sagt der Forscher. Je öfter sich die induzierten Stammzellen danach unter Einfluss der vier Faktoren teilten, desto perfekter wandelten sich die Zellen. „Sie verlieren immer mehr ihre molekulare Erinnerung daran, dass sie mal eine Hautzelle waren“, sagt Schöler.

Ob und inwieweit sich die Münsteraner und Bonner Nervenstammzellen unterscheiden, lässt sich derzeit noch nicht sagen. Nun kommt es darauf an, wie die Versuche mit menschlichen Zellen verlaufen und die ersten therapeutischen Experimente mit Tiermodellen.

Auf lange Sicht sind induzierte Körperstammzellen vor allem für Erkrankungen des Nervensystems interessant. Denn natürliche Nervenstammzellen lassen sich nur durch einen Eingriff in den Kopf gewinnen. Und ausgereifte Nervenzellen vermehren sich nicht mehr.

Generell sind Körperstammzellen außerdem nützlich, um Krankheiten zu erforschen. Beispielsweise ließen sich daraus Alzheimer-Nervenzellen im Labor generieren. Medikamententests und die Suche nach Wirkstoffen könnten dann an Zellkulturen erfolgen. Aber zunächst heißt es für die Stammzellforscher: weiter üben, bis das Zaubern mit Zellen perfekt gelingt.

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