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03. Februar 2016

Weltkrebstag: Teilerfolge in der Krebs-Bekämpfung

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Die Möglichkeiten der Sequenzierung von Genen haben das Wissen über bösartige Tumore erheblich erweitert.  Foto: Istock

Moderne Methoden zur Krebs-Bekämpfung greifen gezielt in zentrale Prozesse des Tumorwachstums ein und erhöhen die Heilungschancen. Die Frankfurter Rundschau bietet einen Überblick.

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Ein Krebs im fortgeschrittenen Stadium, der bereits gestreut hat. Metastasen, die sich operativ nicht mehr entfernen lassen, die Möglichkeiten von Chemotherapie und Bestrahlung sind weitgehend ausgereizt: Patienten in dieser Lage erwartete bislang eine niederschmetternde Prognose. Die Chancen, ihre Erkrankung wenn schon nicht zu heilen, so doch wenigstens einzudämmen, waren gering. Das hat sich in den vergangenen Jahren geändert, zumindest für einen Teil der Patienten. Vor allem die Möglichkeiten der Gensequenzierung haben das Wissen über die Eigenschaften bösartiger Tumore, ihr Wachstum und ihre Interaktion mit dem umgebenden Gewebe erheblich erweitert – und alte Gewissheiten auf dem Prüfstand gestellt. So gilt unter Wissenschaftlern die herkömmliche Einteilung der Krebsarten mittlerweile als überholt, denn seit einiger Zeit ist bekannt, dass sich Tumore des gleichen Organs bei verschiedenen Patienten in ihrem genetischen Profil erheblich unterscheiden können – und deshalb auch auf andere Behandlungen ansprechen.

All diese Erkenntnisse sind die Basis für neue medikamentöse Therapien. Diese greifen direkt in zentrale Vorgänge des Krebsgeschehens ein und sollen genauer als Zellgifte oder Strahlen wirken. Einige dieser zielgerichteten Mittel werden bereits in der Praxis eingesetzt, etliche im Rahmen klinischer Studien erprobt, andere wiederum sind dafür noch nicht ausgereift genug – und manche Hoffnung hat sich leider auch als Sackgasse erwiesen. Zwei Krebsspezialisten geben in der Frankfurter Rundschau eine Einschätzung verschiedener neuer Behandlungsmöglichkeiten: „Es gibt eine Fülle aufregender Entwicklungen in der Präzisionsonkologie, und viele Ideen sind in der Pipeline“, sagt Christof von Kalle, Direktor am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen und Leiter der Abteilung Translationale Onkologie am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg. Er warnt allerdings auch vor allzu hohen Erwartungen und spricht lieber von „Teilerfolgen“ als von Durchbrüchen: Bislang sei auch mit den neuen Medikamenten meist nur das Fortschreiten der Erkrankung hinauszuzögern – aber „in der Regel keine Heilung zu erzielen, wenn ein Tumor bereits metastasiert hat“.

Bei diesen Patienten sei es das Ziel, „dass sie so lange und so gut wie möglich mit ihrer Krankheit leben“, erläutert Martin Schuler, Direktor der Inneren Klinik (Tumorforschung) am Westdeutschen Tumorzentrum des Universitätsklinikums Essen, einem der größten Zentren zur Krebsbehandlung in Deutschland. Die neuen Medikamente seien meist verträglicher als etwa eine Chemotherapie und könnten das Leben in vielen Fällen verlängern. Nebenwirkungen haben freilich auch diese Mittel, es sind allerdings andere als bei der Behandlung mit Zellgiften, unter anderem können sie sich in Form von Darmbeschwerden, Hautreaktionen oder Veränderungen beim Blutdruck äußern.

Grundsätzlich muss man wissen: Bislang werden diese neuen Medikamente fast ausschließlich bei Krebs im fortgeschrittenen Stadium eingesetzt. Nicht geändert hat sich hingegen die Vorgehensweise bei soliden (festen) Tumoren, die frühzeitig entdeckt werden, sagt Martin Schuler: „Sie werden nach wie vor chirurgisch entfernt.“ Auch Chemo- und Strahlentherapie dürften auf längere Sicht nicht ausgedient haben – mittlerweile werden diese Verfahren häufig mit modernen Wirkstoffen kombiniert. Es gelte, „ein individuell auf einen Patienten zugeschnittenes Therapieprogramm zu entwickeln“, sagt Christof von Kalle. Bereits in der Praxis eingesetzt werden „personalisierte“ Medikamente bei verschiedenen Formen von Lungen-, Brust-, Darm-, Nieren- und schwarzem Hautkrebs sowie seltenen Formen von Blutkrebs.

Die neuen Mittel stellen dabei keine einheitliche Klasse dar, sondern arbeiten mit verschiedenen Wirkprinzipien. Nicht jedes Medikament eignet sich deshalb für jeden Krebs – und leider gibt es auch nach wie vor Patienten, die auf keines dieser Verfahren ansprechen. Ein Hauptproblem bleibt die extreme Heterogenität und Flexibilität von Tumoren: So treten in einer Krebszelle meist gleich mehrere dutzend veränderte Merkmale auf – und das in unterschiedlichen Kombinationen, die sich im Verlauf der Erkrankung zudem ändern können.

Ansatz Wachstumssignale

Ein wichtiger Angriffspunkt sind Wachstumssignale, die für das ungezügelte Wuchern bei Krebs sorgen. Der Mechanismus dahinter: Zellen – auch gesunde – vermehren sich, wenn sie bestimmte Signale bekommen. Vermittler dieser Signale sind Botenstoffe, die an Rezeptoren auf der Oberfläche der Zelle binden. Von dort aus werden die Befehle zur Vermehrung an das Zellinnere weitergeleitet, wo die entsprechenden Prozesse anlaufen. Mutationen können für Störungen dieser komplexen Vorgänge sorgen, bei einigen Tumorarten hat man gehäuft die gleichen dominante Veränderungen im Erbgut gefunden.

Antiöstrogene gehören zu den ältesten Medikamenten, die gegen Wachstumssignale zielen und schon lange vor den Erkenntnissen der jüngeren Zeit bei Brustkrebs eingesetzt wurden: „Ein Teil dieser Tumore ist abhängig vom Wachstumsreiz der Östrogene“, erklärt Martin Schuler. Voraussetzung dafür sind Rezeptoren auf den Zellen, an die sich das weibliche Sexualhormon heften kann. Antiöstrogene wie Tamoxifen blockieren die Bindung an den Rezeptor. Die Folge: Das Wachstumssignal bleibt aus, die unkontrollierte Zellvermehrung soll gestoppt werden.

Monoklonale Antikörper sind künstlich hergestellte Proteine. Sie blockieren Signale, die bei der Zellteilung eine Rolle spielen. Ein Beispiel dafür ist HER2, ein Wachstumsfaktor-Rezeptor, der bei Brust- und Magenkrebs verstärkt ausgebildet sein kann. Er soll durch den monoklonalen Antikörper Trastuzumab blockiert werden. Etwa bei jeder fünften Frau mit einem Mammakarzinom findet sich eine Steigerung von HER2 auf den Tumorzellen, sagt Martin Schuler, Trastuzumab werde dann meist in Kombination mit einer Chemotherapie gegeben. Andere monoklonale Antikörper sollen dem Tumor durch die Blockade von Wachstumsfaktoren für Blutgefäßzellen die Versorgung abschneiden. Ein Beispiel ist Bevacizumab, das bereits für die Behandlung von bestimmten Arten des fortgeschrittenen Darm-, Lungen-, Brust-, Nieren- und Eierstockkrebs zugelassen ist.

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Tyrosinkinasehemmer sollen die Aktivität von bestimmten Enzymen – den Tyrosinkinasen – unterbinden. Diese sind innerhalb der Zelle dafür verantwortlich, Signale zum Zellkern weiterzuleiten, um das Wachstum anzuregen. Durch Mutationen kann dieser Prozess außer Kontrolle geraten. Eine der neuen Substanzen ist Imatinib, mit der sich, so Martin Schuler, die seltene Chronische myeloische Leukämie oft „weitgehend unterdrücken“ lasse. Auch auf solide Tumore lässt sich das Prinzip übertragen. Ähnliche Wirkstoffe werden bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom oder bei vom Bindegewebe ausgehenden Tumoren des Magen-Darm-Trakts eingesetzt. Andere Tyrosinkinasehemmer sind zur Behandlung einer vor allem Nichtraucher betreffenden Form von Lungenkrebs zugelassen, für die eine Überaktivität des epidermalen Wachstumsfaktors EGFR charakteristisch ist.

Resistenzen können bei diesen Medikamenten anfängliche Erfolge allerdings zunichte machten – wenn neben der dominanten Mutation, gegen die sich ein Wirkstoff richtet, plötzlich weitere, neue Genveränderungen auftreten. Deshalb sind für einige Mittel bereits nachfolgende Produkte entwickelt worden. „Ein bisschen ist es manchmal wie bei Hase und Igel“, räumt Martin Schuler ein. „Es gibt große Fortschritte, aber es bleibt ein Dilemma, dass gerade häufige Tumore eine genetische Instabilität aufweisen und sehr flexibel auf den Druck durch neue Behandlungen reagieren.“

Ansatz Zelltod

Proteasom-Hemmer Jede Zelle verfügt über eine eigene Müllabfuhr. Diese Aufgabe übernimmt ein Enzymkomplex, das Proteasom. Es entsorgt verbrauchte oder fehlerhafte Proteine – von denen Krebszellen besonders viel produzieren. Proteasom-Hemmer blockieren die Müllabfuhr bei ihrer Arbeit. Die Folge: Krebszellen ersticken am eigenen „Dreck“, der programmierte Zelltod wird eingeleitet. Ein Beispiel dafür ist Bortezomib, es wird bei Multiplem Myelom, einer Krebserkrankung des Knochenmarks, eingesetzt.

Ansatz Immunsystem

Einige der neuen Behandlungen orientieren sich an den natürlichen Funktionen unseres Immunsystems. Dieses ist grundsätzlich in der Lage, Krebszellen zu erkennen und auszuschalten. Das Tückische bei Krebs ist allerdings, dass die entarteten Zellen sich permanent verändern können und für die körpereigene Abwehr dann oft nicht mehr als fremd und schädlich auszumachen sind. Die Immuntherapie setzt nun an Stellen an, „wo beide miteinander kommunizieren“, erklärt Christof von Kalle.

Checkpoint-Inhibitoren sind Mittel, die „Bremsen“ im Immunsystem ausschalten sollen. Bei gesunden Menschen machen solche hemmenden Funktionen durchaus Sinn, um die Abwehr zu regulieren und den Körper vor überschießenden Reaktionen zu bewahren. Tumorzellen können sich diese Mechanismen zunutze machen, um das Immunsystem zu täuschen, erklärt Christof von Kalle. „Es ist eine Lotterie, ob das Immunsystem diese einzelnen Veränderungen erkennt oder nicht. Und wenn es denn eine Antwort hervorbringt, so besteht auch noch die Möglichkeit, dass der Tumor Bremsen aussendet.“ Ein Beispiel dafür ist das „PD1-Rezeptor-Ligand-System“. „Der PD1-Rezeptor ist ein Protein, das die Aggressivität angreifender T-Zellen des Immunsystems behindert“, erläutert der Wissenschaftler. Checkpoint-Inhibitoren sollen diesen Rezeptor und/oder die an ihn gebundenen Moleküle (Liganden) blockieren.

Einen positiven Effekt kann die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren insbesondere bei jenen Krebsarten zeigen, die durch häufige Mutationen gekennzeichnet sind und ihr „Erscheinungsbild“ somit ständig verändern, erläutert von Kalle. Dazu zählt auch eine häufige Art von Lungenkrebs bei Rauchern. Auch bei Darmkrebs existiert eine relativ seltene Form, die besonders viele Mutationen aufweist: Zudem lägen für Tumore der Blase und Niere mittlerweile positive Studienergebnisse zur Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren vor, erklärt Christof von Kalle. Die erste Erkrankung, für die ein solches Immuntherapeutikum zur Verfügung stand, ist der Schwarze Hautkrebs. Ipilimumab wurde 2011 zur Behandlung zugelassen.

Genetisch modifizierte T-Zellen sollen die Immunantwort des Körpers auf Trab bringen. T-Zellen sind ein natürlicher Teil unseres Abwehrsystems, sie können veränderte Zellen erkennen und zerstören. Bei der „adoptiven T-Zelltherapie“ werden einem Patienten T-Zellen entnommen und im Labor verändert, indem man sie mit individuell auf den Tumor zugeschnittenen Rezeptoren ausstattet. „Sie werden scharf gemacht und darauf programmiert, bestimmte Antigene auf Krebszellen anzugreifen“, drückt es Christof von Kalle aus. Anschließend werden die „aufgerüsteten“ Zellen dem Patienten verabreicht. Im Körper sollen sie die Antigene finden, auf die sie abgerichtet sind, sich an sie heften und die Krebszellen zerstören. In klinischen Studien war diese Form der Therapie bei Leukämie und Lymphomen bereits erfolgreich. Sie könne aber auch sehr aggressiv wirken, räumt Christof Kalle ein, und mit schweren Nebenwirkungen wie hohem Fieber oder Blutdruckabfall einhergehen.

Aber kann man als Krebskranker sicher sein, auch mit den modernen Therapien versorgt zu werden? Oder überhaupt getestet zu werden, ob man dafür in Frage kommt? „Tumore von Lunge, Darm oder Brust werden an den Onkologischen Spitzenzentren und in Netzwerken inzwischen routinemäßig auf bekannte Mutationen hin untersucht“, sagt Martin Schuler. Die vollständige Sequenzanalyse des Tumorgenoms sei allerdings nur im Rahmen von Forschungsprojekten an den großen Zentren etabliert: „Dort gibt es insgesamt bessere Möglichkeiten für Krebspatienten“, ist der Spezialist überzeugt. Für Patienten kann es auch sinnvoll sein, nach der Teilnahme an klinischen Studien zu fragen. Denn manche neuen Therapien sind noch nicht zugelassen und befinden sich derzeit in der Testphase.

Auskunft dazu erteilt der Krebsinformationsdienst, Telefon 0800/4203040, www.krebsinformationsdienst.de. Informationen gibt es auch beim CCC Netzwerk der Deutschen Krebshilfe, www.ccc-netzwerk.de.

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